Oamenii de știință dezleagă un mister vechi de 30 de ani din spatele bolii inflamatorii intestinale

O echipă internațională de cercetători a descifrat mecanismul exact prin care o mutație genetică declanșează boala inflamatorie intestinală (cunoscută în România ca BII), rezolvând un mister medical vechi de circa 30 de ani. Descoperirea deschide calea către tratamente personalizate și eficiente pentru pacienții diagnosticați cu boala Crohn și colită ulcerativă. Identificarea acestei verigi lipsă între genetică și autoimunitate înseamnă că, pentru prima dată, medicii vor putea dezvolta terapii țintite care blochează cauza evoluției bolii, în loc să trateze doar simptomele inflamatorii.

Realizată de o echipă de cercetători din Marea Britanie și Danemarca, descoperirea rezolvă un mister vechi de 30 de ani: de ce o anumită variantă genetică, denumită științific HLA-DRB1*01:03, este asociată cu BII.

Ce declanșează boala inflamatorie intestinală: o legătură genetică explicată

Studiile arătaseră că această variantă a genei HLA-DRB1 era mai frecventă la pacienții cu BII, în special la cei cu forme severe ale bolii. Nu era însă clar ce efect avea această particularitate genetică — în ce fel ar fi putut contribui la apariția BII.

Acum există un răspuns: prezența variantei HLA-DRB1*01:03 înseamnă că o persoană cu BII are o probabilitate mai mare de a produce anticorpi care atacă în mod eronat interleukina 10 (IL-10), un important mesager chimic ce ajută la menținerea inflamației sub control.

Mai simplu spus, imaginați-vă inflamația intestinală ca pe un incendiu, iar interleukina 10 drept stingătorul natural al corpului. Studiul arată că, din cauza acestei variante genetice, sistemul imunitar al pacientului produce „soldați” confuzi care atacă și distrug tocmai stingătorul, permițând focului să se extindă necontrolat.

La fel ca varianta HLA-DRB1*01:03, mutațiile din genele care codifică IL-10 fuseseră și ele asociate cu BII în trecut, însă acest studiu recent stabilește legătura dintre unele dintre aceste elemente.

„De zeci de ani bănuim că interleukina 10 joacă un rol important la pacienții cu boală inflamatorie intestinală. Studiul oferă acum dovezi clare și completează veriga lipsă dintre o variantă genetică binecunoscută, care fusese asociată în trecut cu boala inflamatorie intestinală severă, și autoimunitatea față de interleukina 10, descoperită foarte recent.”, a afirmat gastroenterologul pediatru Holm Uhlig, de la Universitatea din Oxford.

Cum au urmărit cercetătorii firul indiciilor

Pentru a descifra acest puzzle, cercetătorii au început prin a analiza probe de sânge prelevate de la aproximativ 4.900 de persoane cu BII și de la circa 1.000 de persoane fără această afecțiune, în căutarea unor semne ale prezenței anticorpilor care neutralizează IL-10.

Anticorpii erau prezenți la aproximativ 3,5% dintre pacienții cu BII, dar la niciunul dintre subiecții sănătoși din grupul de control.

Analizând mai în detaliu aceste diferențe, aproximativ 2,5% dintre cei cu boala Crohn (care poate afecta orice parte a tractului digestiv) și 4,4% dintre cei cu colită ulcerativă (care se limitează la intestinul gros) — cele două tipuri principale ale bolii inflamatorii intestinale — aveau anticorpi neutralizanți în sânge.

Aceste rezultate sugerează că, la un număr substanțial de persoane, BII ar putea fi determinată de anticorpi care eliberează „frâna” pe care IL-10 o aplică de obicei asupra inflamației.

În continuare, cercetătorii au comparat profilul genetic al persoanelor cu anticorpi anti-IL-10 cu cel al persoanelor fără acești anticorpi. Această analiză i-a condus la HLA-DRB1*01:03, asociat foarte puternic cu subgrupul purtător de anticorpi anti-IL-10.

„Aceasta este cea mai interesantă descoperire din întreaga mea carieră de specialist în BII. Înseamnă că acum putem identifica un grup pentru care știm care este cauza bolii, iar acest lucru creează o oportunitate reală de a schimba modul în care gestionăm această boală.”, afirmă gastroenterologul clinic Simon Travis, de la Universitatea din Oxford.

În practică, acest lucru înseamnă eliminarea tratamentelor bazate pe încercări și erori. Pentru pacienții din acest subgrup, medicii nu vor mai trata orbește inflamația, ci vor putea prescrie medicamente care dezarmează specific acești anticorpi distructivi, redând corpului capacitatea de a se vindeca singur.

De ce contează pentru milioane de pacienți

BII afectează milioane de oameni la nivel mondial, iar numărul de cazuri continuă să crească. Chiar dacă aceste noi descoperiri se aplică doar unui procent mic dintre pacienții cu BII, ele tot ar însemna un număr semnificativ de persoane la scară globală.

Merită remarcat faptul că lanțul de dovezi construit de cercetători a pornit de la o analiză a cazurilor relativ rare și severe de BII, asociate inițial cu defecte genetice ale IL-10 sau ale receptorului său și, ulterior, cu prezența anticorpilor neutralizanți.

„Această descoperire arată cum studiul afecțiunilor rare, ereditare, poate aduce o nouă perspectivă asupra afecțiunilor comune”, afirmă imunologul Sophie Hambleton, de la Universitatea Newcastle din Marea Britanie.

O boală cu multe fețe și, probabil, multe cauze

La fel ca alte afecțiuni complexe, BII se manifestă într-o multitudine de moduri. Acest studiu completează cunoștințele existente despre boală, iar este foarte posibil ca tipurile diferite ale acesteia să aibă cauze diferite.

Studii anterioare au evidențiat rolul celulelor imune hiperactive și scăpate de sub control, care provoacă inflamația în colita ulcerativă. Alte cercetări au relevat că anumite variante genetice implicate în boala Crohn privează celulele imune de apărarea lor naturală — un mecanism similar cu cel descoperit în acest studiu.

Înțelegerea acestor diferențe ar putea contribui la dezvoltarea unor tratamente noi și specifice.

Nevoia urgentă de tratamente noi

În prezent, tratamentele pentru BII includ medicamente pentru gestionarea simptomelor și, în unele cazuri grave, intervenții chirurgicale. Niciuna dintre aceste abordări nu este considerată însă o vindecare eficientă, ceea ce înseamnă că tratamentele noi sunt extrem de necesare.

„Prin identificarea timpurie a pacienților și administrarea unui tratament țintit, am putea reduce dependența de terapia continuă costisitoare și am putea preveni complicațiile”, a afirmat imunologul clinic Rainer Doffinger, de la Spitalul Universitar din Cambridge.

Cercetarea a fost publicată în jurnalul științific The New England Journal of Medicine.