În interiorul unei tumori mamare există celule canceroase care refuză să se dividă. Rămân captive într-o stare de amorțire profundă — iar această imobilitate este tocmai biletul lor de supraviețuire în fața chimioterapiei, concepută să lovească celulele aflate în multiplicare accelerată. Luni sau ani mai târziu, după încheierea tratamentului, aceste celule se pot trezi brusc la viață.
O nouă cartografiere la rezoluție celulară arată acum nu doar unde se ascund aceste enclave latente, ci și ce le înconjoară: aglomerări dense de celule imunitare și țesut conjunctiv care le izolează de restul tumorii. Cercetătorii de la Laboratorul MRC de Științe Medicale (LMS), Imperial College London și Institutul de Genetică al UCL au descoperit că aceste vecinătăți funcționează ca o veritabilă barieră de protecție.
„Celulele canceroase sunt efectiv încapsulate în aceste zone de macrofage și fibroblaste care, credem noi, acționează ca niște scuturi pentru aceste celule canceroase latente”, explică dr. Maria Secrier, din cadrul echipei de biologie computațională a UCL.
Concluziile cercetării au fost publicate în revista Genome Medicine.
Pericolul din umbră: de ce hibernarea celulară păcălește tratamentul
„Celulele canceroase quiescente sunt foarte periculoase. Aceste celule se pot ascunde de chimioterapie și pot rămâne apoi în această stare latentă, quiescentă, în cadrul tumorii, pentru ca mai târziu să se reactiveze și să stimuleze proliferarea.”, a explicat dr. Alexis Barr, coautoare principală și șefa grupului de Control al Ciclului Celular de la LMS.
Celulele ajung în această stare ca răspuns la stresul din interiorul unei tumori în creștere. Pe măsură ce tumora se extinde rapid, fluxul sanguin și nutrienții nu reușesc întotdeauna să țină pasul, iar unele celule își pun creșterea în așteptare. Ca un urs care hibernează în condiții dificile, rămân inactive până când mediul redevine favorabil — o fereastră care se poate deschide chiar după încheierea tratamentului.
„Dacă vrem să obținem un control pe termen lung asupra tumorilor pacienților și să prevenim recidiva tumorală, trebuie să ne concentrăm asupra acestor celule canceroase latente și să le înțelegem mai bine”, a adăugat Barr.
Cartografierea invizibilului: două tehnologii de vârf, o singură hartă tumorală
Ca să afle unde se ascund aceste populații în tumorile netratate, Barr a colaborat cu echipa lui Secrier de la UCL. Pornind de la date disponibile public, cercetătorii au combinat două metode: secvențierea ARN-ului la nivel de celulă unică, care arată ce gene folosește fiecare celulă în parte, și transcriptomica spațială, care arată unde se află acea celulă în tumoră și ce vecini are.
Rezultatul e o hartă cu regiuni distincte — unele pline de celule care se divid activ, altele ocupate de celule inactive.
„Am descoperit celule care seamănă cu celulele rezistente la terapie și care se aflau deja în tumoră înainte de a administra orice tratament”, spune Secrier. Sugestia e că unele trăsături asociate cu rezistența ar putea exista dinainte, în loc să apară doar ca reacție la terapie.
A mai fost o surpriză: modelul a apărut atât în formele agresive de cancer mamar, cât și în cele cu evoluție mai lentă. Până acum, starea de repaus fusese asociată mai strâns cu boala cu creștere lentă.
Cine stă de pază
Analiza s-a extins dincolo de celulele canceroase, la numeroasele tipuri de celule de susținere din mediul tumoral. Acolo a apărut un tipar consistent: celulele latente se aflau frecvent în apropierea macrofagelor CXCL10-pozitive, un tip de celule imune, și a fibroblastelor miofibroblastice asociate cancerului, un tip de celule care susțin tumora.
Analiza s-a extins dincolo de celulele maligne, către celulele de susținere din micro-mediul tumoral. Acolo a apărut un tipar frapant: celulele latente se grupau sistematic în preajma unor macrofage CXCL10-pozitive (celule imunitare) și a fibroblastelor asociate cancerului (celule structurale de țesut conjunctiv).
În mod normal, macrofagele ar trebui să patruleze și să elimine amenințările. În acest caz însă, celulele canceroase par să deturneze celulele gazdei, transformându-și foștii inamici în gărzi de corp. Această barieră mixtă — celulară și biochimică — împiedică atât atacul altor celule imune active, cât și difuzia eficientă a substanțelor terapeutice în interiorul nișei.
Este posibil ca aceste celule din jur să fi fost recrutate sau modificate în moduri care ajută la protejarea celulelor latente. O variantă e că formează o barieră fizică sau biologică, împiedicând celulele imune sau tratamentele antitumorale să ajungă eficient la ele.
Direcția relației rămâne însă deschisă. „Dar nu cunoaștem încă direcția cauzei și efectului: dacă celulele înconjurătoare împing celulele canceroase în stare de latență sau dacă celulele canceroase atrag sau modifică mediul înconjurător. Este foarte probabil ca acest proces să aibă loc din ambele sensuri.”, a spus Secrier.
Zone diferite, tratamente diferite: Cum poate fi străpuns scutul
Consecința practică ține de felul în care acționează chimioterapia. Multe medicamente sunt cele mai eficiente împotriva celulelor care se divid rapid; celulele latente, care nu se multiplică activ, pot fi mult mai greu de eliminat. Asta înseamnă că părțile cu creștere rapidă și cele latente ale aceleiași tumori ar putea răspunde diferit la tratament.
O posibilă breșă a fost însă reperată: în interiorul acestor nișe protejate, cercetătorii au detectat o activitate anormal de intensă a căii complementului — o rețea de proteine din sistemul imunitar implicată în inflamație și recunoaștere celulară. În mod paradoxal, această hiperactivitate menține scutul; prin urmare, medicamentele capabile să inhibe această cale ar putea lăsa adăpostul celulelor latente fără protecție. O a doua strategie ar fi țintirea directă a fibroblastelor din jur — deși rămâne de confirmat experimental în ce măsură distrugerea acestui cocon este suficientă pentru a elimina nucleul canceros.
Tratamentele care vizează această cale ar putea, în principiu, face acele zone mai vulnerabile. Celulele de susținere din jur ar fi o a doua țintă posibilă — dar rămâne de stabilit dacă ele contribuie efectiv la menținerea latenței și cât de importante sunt pentru supraviețuirea celulelor canceroase.
„Diferite părți ale tumorii vor răspunde probabil la medicamente diferite. Dacă înțelegem ce combinații de medicamente putem utiliza pentru a viza atât zonele proliferative, cât și cele latente, acest lucru ar putea avea un succes mai mare decât terapiile actuale. Acest lucru ne oferă o primă perspectivă asupra modului în care putem interveni cu diferite terapii care vizează în mod specific diferite zone ale tumorii, unde celulele s-au adaptat și au evoluat în mod diferit.”, a spus Secrier.
Ideile rezultate din această analiză nu au fost încă testate experimental. Chiar și așa, faptul că regiuni rezistente la tratament există în tumoră înainte de orice terapie — și că celulele din jurul lor pot fi identificate — ar putea ajuta la conceperea unor combinații care să atace simultan ambele fețe ale bolii: porțiunile care cresc rapid și cele care așteaptă.
„Este firesc să ne concentrăm eforturile pe celulele care proliferează rapid, fiindcă ele reprezintă pericolul vizibil și imediat. Însă adevărata bătălie pentru prevenirea recidivei se dă cu această populație adormită, mult mai puțin explorată până acum.”, subliniază dr. Alexis Barr.
Recidiva unui cancer mamar, survenită adesea la mulți ani după ce un tratament a fost declarat un succes complet, își găsește explicația tocmai în aceste enclave discrete. Învățând să citească harta acestor scuturi celulare, oncologia face primul pas spre neutralizarea armei secrete a tumorilor: capacitatea de a aștepta în întuneric până când pericolul a trecut.
Ce s-a mai descoperit în Știință?
„Gura și inima sunt legate”: bolile gingivale, asociate cu riscul cardiac într-o analiză AHA
Guta este în creștere în rândul bărbaților tineri și ar putea contribui la disfuncția erectilă
Un transplant de rinichi de porc a ținut un bărbat în viață timp de 271 de zile – un record – în timp ce acesta aștepta un organ uman
Un principiu al lui Einstein, vechi de 110 ani, a trecut testul pe un atom aflat în două locuri deodată
