În anii 1970, un experiment de laborator a lăsat comunitatea științifică fără răspuns: expuse la doze masive de radiații, larvele de musculiță au suferit distrugeri tisulare masive, dar și-au regenerat complet aripile, funcționale până la ultimul detaliu.
Fenomenul poartă numele de proliferare compensatorie și nu este o bizarerie a insectelor. Răspunsuri similare de salvare se petrec în mod constant și în corpul uman, unde pielea și epiteliile care căptușesc organele interne se refac spectaculos după arsuri sau traumatisme severe. Timp de o jumătate de secol, comutatorul molecular din spatele acestei regenerări explozive a rămas însă de nepătruns.
O echipă de la Institutul Weizmann de Știință din Israel a reușit să descifreze misterul. Într-un studiu publicat în revista Nature Communications, cercetătorii arată că salvarea vine de la caspaze — enzime considerate până acum simple „echipe de demolare” a celulelor condamnate. În loc să execute sentința la moarte, aceste enzime pot ajuta anumite celule să blocheze procesul letal, să repare țesutul și să dobândească o rezistență de durată. Descoperirea vine însă cu o sabie cu două tăișuri: același scut de supraviețuire ar putea fi deturnat de tumorile canceroase pentru a supraviețui radioterapiei.
În cele din urmă, descoperirea i-ar putea ajuta pe cercetători să dezvolte abordări care să încurajeze refacerea țesutului sănătos după leziuni devastatoare și, în același timp, să împiedice tumorile să supraviețuiască tratamentului și să reapară.
Caspazele: enzimele morții care salvează viața
Apoptoza este una dintre principalele căi prin care organismul elimină celulele nedorite, o formă atent controlată de „sinucidere” celulară. O celulă poate intra în apoptoză când îmbătrânește, când e deteriorată sau când primește semnale moleculare care îi indică faptul că i-a sosit sfârșitul.
Procesul implică mai multe caspaze. O caspază inițiatoare activează mai întâi calea, apoi caspazele efectoare, numite și executoare, descompun proteinele din interiorul celulei condamnate. E ca o echipă de demolare controlată: caspaza inițiatoare aprinde fitilul, iar caspazele executoare detonează structura din interior.
În ultimele două decenii, însă, cercetătorii au descoperit că rolul caspazelor apoptotice nu se limitează la uciderea celulelor. Cercetări ale unor oameni de știință din întreaga lume, printre care și laboratorul prof. Eli Arama din cadrul Departamentului de Genetică Moleculară al Institutului Weizmann, au arătat că aceste enzime pot participa și la procese biologice esențiale pentru viață.
Arama a fost unul dintre primii cercetători ai acestor funcții neletale ale caspazelor. El bănuia că ele ar putea contribui și la stimularea proliferării compensatorii.
Celulele care încep să moară, dar supraviețuiesc
Pentru a verifica această posibilitate, o echipă condusă de dr. Tslil Braun, din laboratorul lui Arama, a refăcut experimentul clasic care dezvăluise inițial proliferarea compensatorie. Cercetătorii au expus larve de muscă de fructe la radiații ionizante. De data aceasta au folosit însă instrumente genetice moderne, care le-au permis să urmărească regenerarea țesutului epitelial mult mai precis.
„Ne-am propus să identificăm celulele care apasă butonul de autodistrugere, dar supraviețuiesc oricum”, a explicat Braun. „Pentru a face acest lucru, am folosit un senzor cu întârziere care a semnalat celulele în care caspaza inițiatoare fusese activată, dar care, cu toate acestea, au supraviețuit iradierii. Astfel am descoperit o populație de celule pe care am numit-o celule DARE. Aceste celule nu numai că au supraviețuit iradierii, ci s-au multiplicat, au reparat țesutul deteriorat și l-au refăcut aproape pe jumătate în decurs de 48 de ore.”
Rezultatul a ridicat o nouă întrebare: dacă celulele DARE reprezentau aproape jumătate din țesutul reparat, de unde provenea restul?
Cercetătorii au găsit răspunsul într-un al doilea grup de celule, tot rezistente la moarte, dar cu o diferență importantă.
„Am identificat o altă populație de celule rezistente la moarte, dar, spre deosebire de celulele DARE, acestea nu prezentau nicio activare a caspazei inițiatoare. Le-am numit celule NARE. Deși celulele NARE contribuie în cele din urmă la regenerarea țesutului, ele nu pot face acest lucru singure: când am îndepărtat celulele DARE din sistem, proliferarea compensatorie a dispărut complet. Am descoperit, de asemenea, că celulele pe cale de a muri din țesut joacă un rol în explozia de regenerare – celulele DARE erau activate de semnalele provenite de la vecinii lor pe cale de a muri.”, a spus Braun.
În termeni practici, cele trei grupuri lucrează ca o echipă de intervenție de urgență: celulele pe moarte trag semnalul de alarmă SOS, celulele DARE preiau rolul de coordonatori de șantier, iar celulele NARE furnizează grosul materialului de reconstrucție pentru a închide rana.
O proteină-motor oprește autodistrugerea la jumătatea drumului
Echipa a vrut apoi să afle de ce celulele DARE supraviețuiau unor niveluri de radiații care le împingeau pe celulele din vecinătate în apoptoză.
Procesul de moarte începe, în mod normal, și în interiorul celulelor DARE. Caspaza inițiatoare se activează, dar calea se blochează înainte ca efectoarele să poată finaliza distrugerea celulei.
„Am observat că, deși caspaza inițiatoare este activată în aceste celule, procesul de moarte celulară se oprește aici și nu avansează la etapa următoare. Am bănuit că o proteină cunoscută sub numele de motor molecular era responsabilă de acest fenomen – ea poate lega caspaza inițiatoare de membrana celulară, împiedicând-o să activeze caspazele executoare. Într-adevăr, atunci când am inhibat această proteină-motor, celulele DARE au început să moară, iar regenerarea țesutului a fost afectată. Supraactivarea aceleiași proteine-motor a fost asociată anterior cu creșterea tumorilor canceroase, ceea ce sugerează că acesta ar putea fi unul dintre mecanismele care permit celulelor canceroase să evite apoptoza.”, a explicat Arama.
Legătura contează în mod special, fiindcă tratamentele împotriva cancerului, precum radioterapia, acționează adesea deteriorând celulele tumorale suficient de mult încât să le declanșeze autodistrugerea.
Urmașii celulelor DARE, de 7 ori mai rezistenți
Tumorile care reapar după radioterapie sunt adesea mai agresive și mai greu de tratat. De aceea, cercetătorii au vrut să afle dacă celulele care au supraviețuit unei prime doze de radiații își pot transmite rezistența generațiilor următoare.
„Am vrut să înțelegem dacă rezistența la moarte este moștenită de descendenții celulelor rezistente la moarte care au supraviețuit iradierii inițiale. Am constatat că, atunci când același țesut este iradiat a doua oară, numărul de celule care mor în primele câteva ore este jumătate din cel observat după prima iradiere, iar majoritatea celulelor moarte aparțin populației NARE. Cu alte cuvinte, s-a constatat că descendenții celulelor DARE sunt excepțional de rezistenți – de șapte ori mai rezistenți la moartea celulară decât celulele din țesutul inițial. Acest lucru ar putea ajuta la explicarea motivului pentru care tumorile recurente devin mai rezistente după radioterapie.”, a spus Arama.
Descoperirile sugerează că supraviețuirea unui prim atac poate lăsa o moștenire biologică de durată. Descendenții celulelor DARE au fost mult mai greu de distrus decât celulele din țesutul care nu fusese niciodată expus la radiații.
Pentru un țesut sănătos care trebuie să se refacă după o leziune, această trăsătură ar putea fi extrem de utilă. În cazul cancerului, același avantaj de supraviețuire ar putea permite celulelor periculoase să persiste în ciuda tratamentului.
Frâna de siguranță: cum este oprită regenerarea înainte de a deveni tumoră
Regenerarea rapidă ridică încă o problemă. Celulele trebuie să se înmulțească suficient cât să înlocuiască ce s-a pierdut, dar creșterea trebuie să se oprească la un moment dat. Altfel, un răspuns de reparare s-ar putea transforma în proliferare necontrolată.
În etapa finală a studiului, cercetătorii au descoperit un sistem de semnalizare între celulele DARE și NARE care pare să mențină acest echilibru.
„Celulele DARE favorizează creșterea celulelor NARE din apropiere, aparent prin secretarea de semnale de creștere. La rândul lor, celulele NARE secretă semnale care inhibă creșterea celulelor DARE. De fapt, am descoperit o buclă de feedback negativ între cele două populații celulare care împiedică creșterea excesivă.”, a observat Arama.
Prin acest dialog biochimic, celulele reparatorii stimulează diviziunea atât cât este nevoie pentru refacerea rănii, după care semnalele inhibitorii opresc mașinăria înainte ca multiplicarea să scape de sub control.
De la muște la tratamentul cancerului
„Sperăm că, așa cum s-a întâmplat adesea în cazul modelelor cu muște, cunoștințele dobândite aici pot fi transpuse într-o înțelegere a mecanismelor care echilibrează creșterea și conferă rezistență la moartea celulară în țesuturile umane. Multe tipuri de cancer își au originea în celulele epiteliale care și-au pierdut controlul normal al creșterii, iar multe tratamente tradiționale împotriva cancerului vizează determinarea autodistrugerii acestora prin apoptoză. Descoperirile noastre deschid calea către înțelegerea motivului pentru care astfel de tratamente eșuează uneori și a modului în care ar putea fi îmbunătățite. Rezultatele indică, de asemenea, noi modalități prin care am putea accelera regenerarea benefică a țesutului sănătos după o leziune.”, a declarat Arama.
Biologia musculiței de fructe a deschis în repetate rânduri drumul către marile descoperiri din medicina umană, iar validarea acestui mecanism la oameni ar putea redefini modul în care privim cele mai agresive boli.
Până la urmă, studiul dezvăluie un paradox fascinant al naturii: aceeași armă pe care celula o folosește pentru a se sinucide devine, printr-un simplu viraj molecular de ultim moment, combustibilul vindecării sau masca impenetrabilă sub care tumorile supraviețuiesc tratamentului. Înțelegerea acestei fracturi de secundă dintre viață și moarte ar putea deveni cheia pentru a grăbi vindecarea rănilor grave sau pentru a le tăia cancerelor orice cale de scăpare.
Ce s-a mai descoperit în Știință?
Oamenii de știință au transformat apa de mare în apă dulce fără a produce saramură dăunătoare
Sistemul imunitar dă o „alarmă falsă” la propriul ADN — și un studiu sugerează că asta grăbește îmbătrânirea
Oamenii de știință au cultivat celule cerebrale umane în interiorul unor șoareci — și s-au conectat la sistemul nervos al animalelor
Un compus din spanac și migdale ar putea agrava boala inflamatorie intestinală
