Milioane de oameni iau suplimente cu antioxidanți convinși că scapă de radicalii liberi — acele molecule reactive acuzate de îmbătrânire și uzură celulară. Însă în interiorul unei tumori, tocmai această «curățenie» chimică este visul oricărui cancer.
Pentru a supraviețui, celulele tumorale secretă propriul antioxidant în mediul din jur și orbesc celulele imunitare trimise să le vâneze. Paradoxul este total: pentru o Globule albe specializate (limfocite) care formează forța de atac a sistemului imunitar adaptiv. Variantele „ucigașe” au misiunea precisă de a depista și distruge direct celulele infectate sau transformate malign. ucigașă, radicalii liberi nu sunt o amenințare, ci fitilul care declanșează atacul.
O echipă de cercetători de la Universitatea din Cambridge și de la Universitatea de Sănătate și Știință din Oregon au descoperit mecanismul în tumori crescute pe șoareci, apoi au identificat aceeași proteină în tumori și celule umane. Rezultatele, publicate în revista Science, ar putea explica de ce suplimentele cu antioxidanți nu au reușit să reducă riscul de cancer.
Explozia controlată: de ce are nevoie celula T de radicali liberi
Celulele produc O familie de molecule derivate din oxigen (inclusiv radicalii liberi și peroxidul de hidrogen) generate în timpul respirației celulare. Funcționează atât ca arme de apărare ale organismului, cât și ca întrerupătoare biologice. în timpul metabolismului normal, iar Molecule instabile și extrem de reactive produse natural de celule. Deși în exces pot degrada structurile biologice (stres oxidativ), în cantități controlate acționează ca semnale chimice indispensabile pentru coordonarea atacului imunitar. sunt cele mai cunoscute dintre ele. Dacă se acumulează prea mulți, afectează ADN-ul și proteinele — de aici vine reputația lor proastă.
Celulele T le folosesc însă în alt scop. Când una dintre aceste celule ucigașe își întâlnește ținta, produce intenționat o mică explozie de molecule. Explozia dezactivează enzimele care țin în frâu semnalul de activare al celulei, iar semnalul se amplifică până când începe distrugerea. În termeni practici, e ca o scânteie controlată: radicalii liberi neutralizează temporar frânele biochimice interne ale celulei imunitare, permițându-i să declanșeze atacul total asupra țintei.
Ardon Pillay, absolvent al facultății de medicină și doctorand în Laboratorul Roychoudhuri de la Universitatea Cambridge, este coautor principal al articolului și a pledat pentru rolul moleculelor aflate în centrul lui.
„Speciile reactive de oxigen (ROS) au o reputație proastă și sunt considerate dăunătoare prin natura lor”, a spus Pillay.
Speră că cercetarea va contesta această idee, a adăugat el, și dă dreptate cercetătorilor care l-au precedat: aceștia demonstraseră că moleculele îndeplinesc funcții necesare în organism, inclusiv în atacurile lansate de sistemul imunitar.
Suspectul principal: enzima PRDX1 care stinge atacul imunitar
Spațiul dintre celulele canceroase este scăldat într-un fluid interstițial distinct de fluxul sanguin. Echipa a prelevat acest lichid din tumori de melanom crescute pe șoareci, l-a diluat de 50 de ori și l-a adăugat la celule T ucigașe într-o placă de cultură.
Patru ore mai târziu, acele celule T încetaseră în mare parte să producă O proteină-semnal (citokină) eliberată de celulele imunitare la contactul cu o amenințare. Funcționează ca o sirenă de alarmă: amplifică atacul și atrage alte componente ale sistemului imunitar în focar., mesagerul pe care îl eliberează atunci când atacă. Odată cu el au scăzut și alte două semne ale unei celule T active.
Cercetătorii au blocat PD-1, CTLA-4 și TGF-β, trei molecule cunoscute pentru că inhibă celulele T. Lichidul le-a suprimat oricum.
Așa că au numărat proteinele din lichid și din sângele provenit de la aceiași șoareci. Dintre cele 494 de proteine, nouă erau antioxidanți, iar una era mult mai concentrată în lichid: O enzimă antioxidantă produsă de organism pentru a neutraliza peroxidul de hidrogen. În microambientul tumoral, cancerele o secretă în exces pentru a stinge semnalele de activare ale celulelor imunitare., sau PRDX1, o enzimă care descompune peroxidul de hidrogen.
Lichidul tumoral conținea aproximativ un miligram de PRDX1 în fiecare mililitru — o concentrație colosală pentru o proteină individuală, echivalentul unei bălți dense care îneacă instantaneu semnalele chimice de atac. PRDX1 purificată a avut asupra celulelor T același efect ca lichidul, la fel și N-acetilcisteina, un antioxidant folosit pe scară largă.
Un scut comun: proteina apare în majoritatea tumorilor umane
Prin editare genetică, cercetătorii au creat celule canceroase incapabile să producă PRDX1 și le-au cultivat până au format tumori. În lichidul din interiorul acestor tumori s-a găsit o cantitate mult mai mică de PRDX1, ceea ce indică faptul că sursa sunt celulele canceroase însele.
Și nu e o particularitate a șoarecilor. Într-un studiu anterior privind substanțele eliberate de 23 de linii celulare canceroase umane, PRDX1 a fost cel mai abundent antioxidant în toate liniile cu excepția uneia, pentru 11 tipuri de cancer. Dintre 21 de tipuri de cancer, gena PRDX1 a fost mai activă în țesutul tumoral decât în țesutul normal din vecinătate în 14 dintre ele și mai puțin activă în patru.
Indiferent de țesutul în care se dezvoltă un cancer, PRDX1 tinde să îl însoțească. Două persoane cu melanom aveau mai multă proteină în lichidul tumoral decât în propriul sânge, iar celulele T umane și-au încetat activitatea când proteina le-a fost adăugată într-o placă de cultură, exact așa cum s-a întâmplat cu celulele de șoarece.
„Ceea ce ne-a surprins cel mai mult a fost faptul că mai multe tipuri diferite de cancer, provenind din țesuturi și fonduri genetice diferite, par să elibereze cantități substanțiale de antioxidant PRDX1 în mediul înconjurător. Acest lucru este încântător, deoarece ar putea însemna că există o țintă comună pe care o putem exploata pentru a revigora răspunsurile imune în cazul mai multor tipuri de cancer.”, a declarat Pillay.
Fără PRDX1, imunoterapia a început să funcționeze
La șoareci, tumorile de melanom dezvoltate fără PRDX1 au crescut mult mai lent și au fost respinse. Dacă animalelor li se eliminau celulele T, avantajul dispărea — semn că celulele T erau cele care acționau.
Apoi echipa a testat un tip de melanom care ignoră imunoterapia. Eliminarea PRDX1 singură nu a mișcat nimic, iar medicamentele clasice de imunoterapie s-au dovedit la fel de neputincioase. Administrate însă împreună, cele două abordări au spart rezistența tumorii.
Un cancer hepatic s-a comportat în același mod. Unul colorectal nu s-a modificat deloc, tratat sau netratat, ceea ce înseamnă că PRDX1 are importanță în cazul unor tumori, dar nu al altora.
Fiecare experiment a fost realizat cu 13–15 șoareci pe grup. În interiorul tumorilor lipsite de PRDX1, mai multe celule T erau activate, se divideau și produceau mediatorii necesari unui atac.
Robert Eil, unul dintre autorii principali, este chirurg la Facultatea de Medicină a OHSU, unde studiază imunoterapia pentru cancerul hepatic și pancreatic.
„În loc să se utilizeze antioxidanți, s-ar putea ca prooxidanții să stimuleze celulele T să acționeze împotriva celulelor tumorale”, a spus el.
Avertisment clinic: de ce studiul nu recomandă schimbarea dietei
Suplimentele antioxidante au fost deja testate în studii clinice de amploare. Nu au îmbunătățit rezultatele în cazul cancerului, iar unele studii s-au încheiat cu rezultate mai slabe. La animale, antioxidanții au fost asociați cu o creștere mai rapidă a tumorilor și cu o răspândire mai mare a acestora.
Studiul de acum sugerează un motiv pentru aceste rezultate. Niciun supliment nu a fost însă testat aici, nici pe animale, nici pe oameni, așa că nu se poate spune ce efect ar avea administrarea unuia.
Întrebat ce ar trebui să facă oamenii în mod diferit, Pillay a dat un răspuns concis.
„Prin urmare, nu încurajăm pe nimeni să-și modifice dieta sau medicația pe baza acestor rezultate”, a spus el.
Antioxidantul din acest studiu a fost produs local, de către tumoare. Dacă ceva din ce mănâncă sau înghite o persoană modifică acel echilibru în interiorul unei tumori rămâne de stabilit, a spus Pillay, atât la animale, cât și la oameni.
Dovezile se opresc la tumorile de șoarece
Toate tumorile din acest studiu au fost crescute pe șoareci. Partea umană se reduce la linii celulare, o bază de date privind expresia genică, lichid prelevat de la doi pacienți și celule T de la un donator sănătos.
Nici modul în care PRDX1 iese dintr-o celulă canceroasă nu e clar. Proteina nu are marcajul obișnuit pentru export, iar autorii bănuiesc că o mare parte din ea pur și simplu se scurge din celulele tumorale pe măsură ce acestea mor.
Niciun medicament nu elimină deocamdată antioxidanții unei tumori. Vitamina C în doze mari este unul dintre acești Substanțe care induc formarea speciilor reactive de oxigen (stres oxidativ). În oncologie, sunt studiați pentru capacitatea de a copleși mecanismele de apărare ale celulelor tumorale sau de a reporni semnalul imunitar., iar în studiile pe animale a amplificat efectul O clasă majoră de imunoterapie oncologică. Aceste molecule blochează „frânele” chimice (precum PD-1 sau CTLA-4) prin care tumorile păcălesc sistemul imunitar, permițând celulelor T să atace nestingherite..
Pillay a spus că lucrarea a fost realizată doar pe modele preclinice. Ea indică, a spus el, un beneficiu al neutralizării antioxidanților unei tumori și al administrării simultane a medicamentelor de tip checkpoint.
„Dacă acest lucru se aplică și la pacienți este o întrebare la care vor trebui să răspundă studiile ulterioare în context clinic”, a spus el.
Următorul pas decisiv va fi testarea acestei duble lovituri direct în studiile clinice: combinarea imunoterapiei cu un agent capabil să dezarmeze scutul antioxidant al tumorii. Dacă mecanismul se confirmă și la pacienți, radicalii liberi — etichetați decenii la rând drept inamicul absolut al organismului — s-ar putea dovedi tocmai scânteia de care sistemul imunitar are nevoie pentru a distruge cancerul.
Ce s-a mai descoperit în Știință?
Test de cultură generală: cine a fost cel mai deștept om din istorie?
Metanul străvechi este eliberat de sub ghețarii arctici pe măsură ce baza acestora se dezgheață
Un foton care nu ar fi trebuit să ajungă pe Pământ: o explicație îndrăzneață pune sub semnul întrebării relativitatea lui Einstein
Specia noastră a supraviețuit oamenilor de Neanderthal datorită unei diferențe cheie, sugerează un studiu
