Cercetători de la Facultatea de Medicină a Universității din Pittsburgh au identificat o piesă crucială care lipsea din misterul de lungă durată privind modul în care tumorile de melanom evită moartea și continuă să crească.
Într-un articol publicat săptămâna aceasta în revista Science, dr. Jonathan Alder și colegii săi descriu o combinație de modificări genetice care permite celulelor de melanom să-și prelungească dramatic durata de viață, alimentând în același timp creșterea rapidă a tumorii. Descoperirea ar putea schimba modul în care cercetătorii înțeleg melanomul și ar putea indica noi strategii de tratament.
„Am făcut ceva care, în esență, era evident pe baza cercetărilor fundamentale anterioare și care se leagă de ceea ce se întâmplă la pacienți”, a declarat dr. Alder, profesor asistent în cadrul Diviziei de Medicină Pulmonară, Alergologică și de Terapie Intensivă a Facultății de Medicină a Universității din Pittsburgh, citat de publicația Science Daily.
Această descoperire explică de ce acest tip de cancer cutanat este extrem de agresiv și deschide calea către dezvoltarea unor inhibitori specifici care să blocheze Combinația letală de proteine mutante specifică melanomului. Funcționează ca o echipă: TERT este „motorul” care repară telomerele, iar TPP1 acționează ca un „amplificator” care forțează acest motor să funcționeze continuu, făcând celula canceroasă practic nemuritoare.
Telomerele ajută la controlul duratei de viață a unei celule
Capete protectoare de ADN situate la extremitățile cromozomilor, care previn degradarea materialului genetic în timpul diviziunii celulare (asemeni capetelor de plastic ale unui șiret). sunt capete protectoare situate la extremitățile cromozomilor, care ajută la prevenirea degradării ADN-ului. De fiecare dată când o celulă sănătoasă se divide, telomerele sale devin puțin mai scurte. În cele din urmă, acestea se scurtează până la punctul în care celula nu se mai poate divide.
Biologii numesc acest fenomen „Limita Hayflick” – regula de fier a naturii care dictează că o celulă umană normală se poate divide doar de aproximativ 40-60 de ori înainte de a muri. Paradoxal, tocmai acest mecanism care ne provoacă îmbătrânirea este, de fapt, principala barieră a corpului împotriva cancerului. Pentru ca o tumoră să crească, trebuie să „spargă” obligatoriu acest cod de securitate biologică.
Menținerea telomerelor la lungimea adecvată este esențială pentru sănătate. Telomerele care devin prea scurte pot provoca tulburări legate de îmbătrânirea prematură și de decesul prematur. Pe de altă parte, telomerele neobișnuit de lungi sunt adesea asociate cu cancerul.
Oamenii de știință știu de mult timp că tumorile de melanom conțin telomere excepțional de lungi, mai ales în comparație cu multe alte tipuri de cancer.
„Există o legătură specială între melanom și menținerea telomerelor. Pentru ca un melanocit să se transforme în celulă canceroasă, unul dintre cele mai mari obstacole este să se imortalizeze. Odată ce reușește acest lucru, este pe drumul sigur spre cancer.”, a spus Alder.
Motivul pentru care melanomul este deosebit de letal constă în originea sa. Melanocitele — celulele care produc pigmentul pielii pentru a ne apăra de radiațiile UV — sunt programate evolutiv să fie incredibil de rezistente și capabile să supraviețuiască în condiții toxice. Când devin maligne, această rezistență naturală se transformă în cel mai mare inamic al pacientului, făcând melanomul notoriu de imun la chimioterapia clasică.
Mutațiile genetice ale genei TERT: motorul care alimentează tumorile
Enzima O enzimă care repară și alungește telomerele. Este inactivă în majoritatea celulelor sănătoase adulte, dar se reactivează în celulele canceroase, permițându-le să se înmulțească la nesfârșit. prelungește telomerele, contribuind la protejarea cromozomilor și împiedicând moartea celulelor. În majoritatea celulelor sănătoase, telomeraza rămâne inactivă. Multe tipuri de cancer, însă, activează enzima prin mutații ale genei telomerazei, cunoscută sub numele de Telomerase Reverse Transcriptase. Este gena principală care „comandă” producerea telomerazei. Mutațiile sale reprezintă o anomalie genetică majoră în multe tipuri de cancer. permițând celulelor canceroase să continue diviziunea.
Melanomul depinde în mod special de această strategie. Aproximativ 75% dintre tumorile de melanom prezintă mutații ale genei TERT care sporesc producția și activitatea telomerazei.
Totuși, exista un mister. Chiar și după ce cercetătorii au introdus mutații ale genei TERT în Celulă specializată a pielii, responsabilă pentru producerea melaninei (pigmentul care dă culoare). Mutațiile maligne ale acestei celule declanșează melanomul. aceștia nu au reușit să reproducă telomerele neobișnuit de lungi întâlnite în tumorile de melanom. Acest lucru sugera că lipsea un alt factor important.
Dr. Pattra Chun-on, medic internist care își urma doctoratul în laboratorul lui Alder, și-a propus să descopere acea verigă lipsă. Bazându-se pe experiența sa în biologia cancerului și pe interesul crescând pentru telomere, ea a investigat de ce mutațiile TERT nu erau suficiente pe cont propriu.
„Partea interesantă a acestei povești este momentul în care Pattra s-a alăturat laboratorului meu. M-a contactat și mi-a spus că era interesată să studieze cancerul. I-am spus că eu studiez telomerele scurte, nu cele lungi. Asta a continuat până când mi-am dat seama că Pattra nu ar fi acceptat niciodată un «nu» ca răspuns.”, a spus Alder.
TPP1 completează schema
Lucrări anterioare ale laboratorului lui Alder identificaseră mutații frecvente într-o proteină de legare a telomerilor numită TPP1, în timpul analizei bazelor de date privind mutațiile canceroase.
Chun-on a descoperit că aceste mutații ale TPP1 seamănă foarte mult cu mutațiile TERT. Spre deosebire de celulele sănătoase, unde telomerele se scurtează la fiecare diviziune, acțiunea combinată a acestor mutații transformă tumorile de melanom în structuri biologic nemuritoare, imune la mecanismele naturale de degradare a ADN-ului. Aceste mutații apăreau în regiunea O secvență specifică de ADN care funcționează ca un „întrerupător” pentru o genă. Controlează momentul și intensitatea cu care acea genă este activată și tradusă în proteine. TPP1, recent adnotată, și stimulau producția proteinei. Această descoperire i-a atras imediat atenția lui Alder, deoarece oamenii de știință demonstraseră deja că TPP1 sporește activitatea telomerazei.
„Biochimiștii au demonstrat, cu mai bine de un deceniu înaintea noastră, că TPP1 crește activitatea telomerazei în eprubetă, dar nu am știut niciodată că acest lucru se întâmpla efectiv în condiții clinice”, a spus el.
Chun-on, care este, de asemenea, înscris la un program de doctorat în cadrul Departamentului de Sănătate a Mediului și a Muncii de la Școala de Sănătate Publică a Universității din Pittsburgh, a introdus apoi formele mutante ale proteinelor TERT și TPP1 în celule. Acționând împreună, cele două proteine au produs telomerele excepțional de lungi care caracterizează tumorile de melanom.
Rezultatele au relevat că TPP1 era factorul lipsă căutat de mult timp, unul care fusese ascuns chiar sub ochii tuturor.
Noi ținte pentru viitoarele tratamente împotriva melanomului
În prezent, pacienții cu melanom avansat depind de imunoterapie sau de terapii care vizează alte mutații (precum inhibitorii BRAF). Totuși, tumorile dezvoltă frecvent rezistență la aceste medicamente. Descoperirea faptului că TPP1 și TERT lucrează în echipă oferă farmacologilor o țintă precisă: dacă se poate sintetiza o moleculă capabilă să decupleze cele două proteine, medicina ar obține o „frână de urgență” capabilă să forțeze celulele de melanom să îmbătrânească și să moară, chiar și atunci când alte terapii eșuează. De asemenea, ele identifică un sistem de menținere a telomerelor specific cancerului, care ar putea deveni o țintă promițătoare pentru viitoarele terapii.
Blocarea acestui sistem ar putea deveni baza unor noi tratamente pentru melanom, oferind oncologilor o metodă precisă de a opri multiplicarea celulelor canceroase înainte ca acestea să producă Procesul prin care celulele canceroase se desprind din tumoarea principală (primară) și se răspândesc prin sânge sau sistemul limfatic pentru a forma noi tumori în alte organe.
Studiul a fost publicat în revista de specialitate Science.
Ce s-a mai descoperit în Știință?
Unicul participant la propriul studiu, un profesor a ajuns la o vârstă biologică cu peste 15 ani sub cea reală
Urcatul frecvent al scărilor, asociat cu un risc cu 39% mai mic de deces cardiovascular
Mișcarea ajută neuronii să-și repare ADN-ul. Suplimentele antioxidante ar putea slăbi acest efect
Un conservant alimentar, asociat cu decese prin sinucidere în rândul tinerilor din Marea Britanie
