De ce aceeași leziune a ADN-ului provoacă cancer doar la unele persoane — genele moștenite ar putea explica diferența

De ce unii fumători înrăiți nu dezvoltă niciodată cancer pulmonar, în timp ce persoane cu un stil de viață impecabil se îmbolnăvesc? Un studiu de referință publicat în revista Nature oferă prima dovadă directă că genele moștenite nu doar influențează riscul de cancer, ci dictează modul exact în care tumorile evoluează în urma deteriorării ADN-ului. Rezultatele, obținute în experimente pe șoareci, arată că genele cu care se naște o persoană pot interacționa cu mutațiile dobândite ulterior în cursul vieții, modelând traiectoria evolutivă pe care o urmează o tumoare.

Descoperirea ar putea ajuta la explicarea motivului pentru care persoane care trăiesc în medii similare se pot confrunta cu riscuri de cancer foarte diferite. Ea sugerează totodată că viitoarele abordări de prevenire și de screening al cancerului ar putea fi nevoite să țină cont de factorul genetic ereditar și de diversitatea întâlnită în rândul populațiilor umane.

Studiul indică, de asemenea, că fondul genetic al unui pacient ar putea afecta modul în care acesta răspunde la tratamentele împotriva cancerului care afectează ADN-ul. Este un argument în plus în favoarea unor strategii de diagnostic și tratament adaptate mai bine fiecărei persoane în parte.

De ce unii oameni fac cancer și alții nu, la același nivel de expunere?

Cancerul apare atunci când erorile ADN-ului, cunoscute sub numele de mutații, se acumulează în interiorul celulelor. Aceste modificări pot determina celulele să se multiplice prea repede și să ignore semnalele care, în mod normal, le indică celulelor deteriorate să moară înainte de a deveni periculoase.

Factorii de mediu, precum fumul de țigară și lumina soarelui, pot spori deteriorarea ADN-ului. Diferențele genetice moștenite pot influența, la rândul lor, câte mutații se acumulează și cum răspund celulele la ele.

Oamenii expuși la aceleași riscuri nu ajung însă întotdeauna la același rezultat. Majoritatea fumătorilor nu dezvoltă niciodată cancer pulmonar, iar unele persoane care nu au fumat niciodată îl dezvoltă.

Oamenii de știință bănuiesc de mult timp că factorii genetici ereditari ajută la explicarea acestor diferențe, dar dovezile directe din studiile efectuate pe oameni au fost greu de obținut. Persoanele din aceeași populație, ca și cele din populații diferite, se deosebesc prin stil de viață, mediu și istoric de expunere. Aceste variații fac dificilă izolarea influenței fondului genetic de toți ceilalți factori care pot afecta riscul de cancer.

Aici intervine importanța majoră a acestui nou studiu: el deschide calea reală către medicina de precizie, arătând că viitoarele tratamente și programe de screening vor trebui să fie personalizate nu doar în funcție de expunerea la risc, ci și de bagajul genetic cu care ne naștem.

Patru linii de șoareci, aceeași doză de substanță cancerigenă

Cercetarea este rezultatul unei colaborări internaționale de mai mulți ani, la care au participat Universitatea din Cambridge, Universitatea din Edinburgh și instituții din Europa și SUA. Lucrarea a fost condusă în comun de profesorul Duncan Odom, dr. Sarah Aitken și profesorul Martin Taylor.

O mare parte a lucrărilor experimentale s-a desfășurat la Institutul Cancer Research UK (CRUK) din Cambridge, afiliat Universității din Cambridge. Cercetătorii au conceput o metodă care le-a permis să mențină condițiile de mediu constante și să testeze direct dacă fondul genetic modifică modul în care tumorile apar și evoluează.

Ei au crescut patru linii de șoareci cu niveluri diferite de susceptibilitate la cancerul de ficat. Împreună, aceste linii reprezentau un grad de diversitate genetică comparabil cu cel întâlnit în rândul populațiilor umane.

Fiecare șoarece a primit o singură doză de dietilnitrozamină (DEN), o substanță cancerigenă pentru ficat. Doza a fost aceeași pentru toți, administrată la aceeași vârstă, de 15 zile, și în condiții atent controlate.

DEN este prezentă în fumul de țigară și în unele alimente procesate. Substanța afectează ADN-ul din celulele hepatice și poate genera mutații care declanșează creșterea tumorii. Astfel, echipa a putut elimina o mare parte din variațiile de mediu care complică studiile asupra cancerului la om.

Apoi, cercetătorii au secvențiat genomul a aproape 600 de tumori. Au examinat modificările activității genelor și au studiat șoareci netratați, pentru a compara ratele de formare spontană a tumorilor între cele patru linii.

Pe baza acestor rezultate, echipa a reconstituit dezvoltarea fiecărei tumori, începând cu mutația inițială care a declanșat cancerul.

Genele moștenite au determinat evoluția tumorilor

Tumorile din toate cele patru linii de șoareci au dezvoltat aproape întotdeauna o mutație-motor care a activat același sistem de semnalizare promotor al cancerului, cunoscut sub numele de calea MAPK. Aceasta este o secvență de semnale moleculare care reglează procese esențiale, precum creșterea și diferențierea celulară, și este implicată în multe forme de cancer.

Deși tumorile activau frecvent aceeași cale generală, ele nu au evoluat toate în același mod. Mutațiile-motor specifice care au apărut depindeau de moștenirea genetică a fiecărui șoarece.

Aceste mutații au modificat, de asemenea, activitatea altor căi de semnalizare asociate cu cancerul. În plus, anumite fonduri genetice au prezentat o tendință izbitoare către duplicarea întregului genom, un eveniment în care setul complet de cromozomi este copiat.

Autorul principal al studiului, profesorul Duncan Odom, a condus cercetarea pe când activa la Institutul CRUK din Cambridge; în prezent lucrează la DKFZ (Centrul German de Cercetare a Cancerului) din Heidelberg, Germania.

„Cancerul nu apare în întregime din întâmplare. Deși tumorile ajung adesea la același rezultat biologic final, calea către acel rezultat este determinată de fondul genetic al individului. Am reușit să demonstrăm pentru prima dată măsura în care fondul genetic influențează atât procesele de mutație, cât și căile care duc la dezvoltarea tumorii.”, a declarat el.

Implicații pentru screeningul și tratamentul cancerului

Descoperirile ar putea avea consecințe importante pentru medicina de precizie și pentru screeningul cancerului, potrivit cercetătorilor.

Autoarea principală, dr. Sarah Aitken, este profesor asistent la Școala de Medicină Yale și a lucrat, în cadrul acestui proiect de cercetare, și la Institutul CRUK din Cambridge.

„Dacă fondul genetic influențează atât riscul de cancer, cât și traiectoria evolutivă a tumorilor, viitoarele strategii de prevenire și screening al cancerului vor trebui să țină seama de genetica ereditară și de diversitatea populației. În mod similar, modul în care oamenii răspund la medicamentele împotriva cancerului va diferi probabil în funcție de moștenirea genetică, așa că s-ar putea să fie necesar să ne adaptăm diagnosticarea și tratamentele în consecință.”, a declarat ea.

„Acest studiu ne oferă un indiciu fascinant că genele moștenite ar putea avea o influență majoră asupra modului în care se dezvoltă cancerul după deteriorarea ADN-ului. Avem încă nevoie de mai multe cercetări înainte de a putea înțelege ce înseamnă acest lucru la oameni, dar această descoperire ar putea schimba înțelegerea noastră asupra modului în care apare cancerul și ar putea duce la metode mai eficiente și mai precise de combatere a cancerului.”, a declarat dr. Sam Godfrey, coordonatorul departamentului de informare științifică al Cancer Research UK.

Deoarece experimentele au fost efectuate pe șoareci, vor fi necesare cercetări suplimentare pentru a determina în ce măsură se aplică aceste descoperiri la oameni. Rezultatele oferă însă dovezi că dezvoltarea cancerului este determinată nu numai de factorii de mediu și de mutațiile dobândite, ci și de fondul genetic în care apar aceste mutații.

În concluzie, lupta împotriva cancerului se mută de la tratarea exclusivă a simptomelor de mediu (mutațiile dobândite) la înțelegerea hărții genetice unice a fiecărui pacient. Chiar dacă drumul de la experimentele pe șoareci la protocoalele din spitale este lung, studiul din jurnalul ştiinţific Nature confirmă că nu suntem toți egali în fața bolii, dar am putea deveni egali prin tratamente cu adevărat personalizate.