Cercetătorii de la Universitatea Penn State, conduși de profesorul George-Lucian Moldovan, au descoperit că gena EXO1, cunoscută pentru rolul său de a proteja și repara ADN-ul, devine periculoasă atunci când celulele o produc în cantități excesive. Studiul, publicat recent în jurnalul Nature Communications, demonstrează că supraexprimarea acestei gene taie haotic secvențe de ADN, provocând leziuni care imită îndeaproape efectele cancerelor cu mutații BRCA.
Genele supresoare tumorale sunt adesea considerate sistemul de apărare încorporat al organismului împotriva cancerului. Acestea produc proteine care ajută la menținerea și repararea ADN-ului, reducând șansele de acumulare a mutațiilor dăunătoare. Atunci când aceste gene încetează să funcționeze corespunzător sau sunt prezente în cantități reduse, riscul de cancer poate crește. Însă noile cercetări sugerează că prezența unei cantități excesive a unei proteine de reparare a ADN-ului poate constitui, de asemenea, o problemă.
Cercetătorii de la Facultatea de Medicină a Universității Penn State au descoperit că activitatea excesivă a genei EXO1 poate deteriora ADN-ul în loc să-l protejeze. În loc să repare materialul genetic, un nivel prea ridicat de EXO1 poate degrada ADN-ul și destabiliza genomul, o caracteristică cheie a cancerului. Rezultatele arată că EXO1 este supraexprimată în 20% până la 30% din cazurile de cancer mamar și ovarian, precum și în cazul melanomului, al cancerului testicular, cervical și hepatobiliar, care afectează ficatul, vezica biliară și canalele biliare.
Echipa de cercetare a descoperit, de asemenea, că celulele canceroase cu niveluri neobișnuit de ridicate de EXO1 se comportă în mare măsură ca celulele purtătoare de mutații BRCA, binecunoscute pentru creșterea riscului de cancer ereditar de sân și ovarian. Un aspect important este că aceste comportamente similare celor asociate mutațiilor BRCA au apărut chiar și în absența oricărei mutații BRCA.
Importanța acestei descoperiri este uriașă pentru viitorul medicinei personalizate: excesul genei EXO1 ar putea deveni un biomarker vital, permițând ca tratamentele oncologice foarte eficiente (precum inhibitorii folosiți pentru mutațiile BRCA) să fie administrate unei categorii mult mai largi de pacienți.
EXO1 ar putea ajuta la identificarea pacienților pentru terapii țintite
Cercetătorii au constatat că tumorile cu niveluri ridicate de EXO1 au răspuns la tratamente într-un mod foarte asemănător cu cel al cancerelor cu mutații BRCA.
„EXO1 nu prezice riscul de cancer, dar ar putea servi potențial ca biomarker pentru a ajuta la prezicerea pacienților care au o probabilitate mai mare de a răspunde la anumite tratamente de chimioterapie, ceea ce ar duce la terapii mai personalizate. Aceleași medicamente rezervate tratării tumorilor cu mutații BRCA și care au mai puține efecte secundare ar putea fi utilizate pentru tratarea tumorilor cu supraexpresie a EXO1, care nu prezintă mutații BRCA. Acest lucru ar extinde domeniul de aplicare al acestor medicamente.”, a declarat George-Lucian Moldovan, profesor de medicină moleculară și de precizie și autor principal al studiului, citat de publicația Science Daily.
Pentru a investiga rolul EXO1, cercetătorii au analizat date privind tumorile din The Cancer Genome Atlas, un program de genomică a cancerului al Institutului Național al Cancerului din SUA. Aceștia au găsit dovezi ale supraproducției de EXO1 în mai multe tipuri de cancer, inclusiv în tumorile de sân, de piele, de ficat și de col uterin, în concordanță cu cercetările anterioare. Nivelurile ridicate de EXO1 au fost asociate în special cu cancerul de sân de tip bazal, o formă agresivă a bolii.
Cum transformă excesul genei EXO1 protecția ADN-ului în vulnerabilitate?
Echipa a efectuat apoi experimente de laborator folosind celule canceroase umane disponibile în comerț.
Cercetătorii au crescut artificial producția de EXO1 în celule pentru a determina modul în care cantitățile excesive de proteină afectează ADN-ul. De asemenea, au creat o versiune inactivată a EXO1 care producea proteina, dar nu avea activitatea biochimică normală. Acest lucru le-a permis să confirme că orice deteriorare a ADN-ului observată era cauzată de activitatea proteinei, și nu doar de simpla sa prezență.
În condiții normale, EXO1 funcționează ca o pereche de foarfece moleculare, ajutând la tăierea și repararea ADN-ului deteriorat. Cu toate acestea, atunci când este prezent un exces de EXO1, aceste „foarfece” încep să taie structuri de ADN care ar trebui să rămână intacte.
Cercetătorii au descoperit că excesul de EXO1 destabilizează ADN-ul nou format prin două mecanisme principale: extinderea lacunelor de ADN monocatenar și degradarea furcilor de replicare inversate. Ambele procese erodează ADN-ul și duc la pierderea localizată a materialului genetic, a explicat prof. Moldovan.
„Indiferent de calea implicată, supraexpresia EXO1 duce la generarea și acumularea de leziuni toxice în ADN, precum rupturile de catenă dublă, ceea ce, în ultimă instanță, considerăm că face tumora mai sensibilă la chimioterapie și crește mortalitatea celulară”, a declarat Alexandra Nusawardhana, autoarea principală a studiului, care și-a obținut în acest an doctoratul în științe biomedicale la Facultatea de Medicină a Universității Penn State.
De ce acționează gena EXO1 la fel ca mutațiile BRCA în tumorile canceroase?
Genele BRCA produc în mod normal proteine care ajută la protejarea structurilor vulnerabile ale ADN-ului în timpul replicării. Când genele BRCA suferă mutații, celulele își pierd o parte din această funcție protectoare, ceea ce poate contribui la dezvoltarea cancerului.
În studiul actual, însă, cercetătorii au descoperit că activitatea excesivă a EXO1 a reușit să copleșească aceste mecanisme de protecție chiar și atunci când genele BRCA funcționau normal și nu prezentau mutații.
Echipa a descoperit, de asemenea, că EXO1 acționează împreună cu o altă proteină numită MRE11 pentru a mări golurile din ADN și a genera rupturi periculoase ale ADN-ului.
„Din punct de vedere mecanic, această supraexpresie are exact același efect pe care îl are pierderea căii BRCA în celulele tumorale cu mutații BRCA”, a spus prof. Moldovan.
El a menționat că supraexpresia EXO1 diferă de mutațiile BRCA într-un aspect important. Ea nu este moștenită genetic, iar cercetătorii nu știu încă dacă provoacă direct cancerul.
Olaparib și Cisplatină: impactul biomarkerului EXO1 asupra tratamentului pentru cancer
Deoarece tumorile cu supraexpresie a EXO1 se comportau foarte asemănător cu tumorile cu mutații BRCA, cercetătorii au investigat dacă acestea ar răspunde, de asemenea, în mod similar la tratament.
Au testat olaparib, un medicament utilizat frecvent împotriva cancerelor cu mutații BRCA, care vizează căile celulare de reparare a ADN-ului. Tumorile cu niveluri ridicate de EXO1 s-au dovedit extrem de sensibile la tratament și au răspuns într-un mod similar cu cancerele cu mutații BRCA.
Rezultatele sugerează că pacienții ale căror tumori supraexprimă EXO1 ar putea beneficia de aceleași terapii care vizează repararea ADN-ului, chiar dacă nu prezintă mutații BRCA.
Cercetătorii au descoperit, de asemenea, că tumorile cu supraexpresie a EXO1 au răspuns la cisplatină, un medicament chimioterapeutic utilizat pe scară largă. Descoperirile lor ridică posibilitatea ca doze mai mici de cisplatină să poată duce la o reducere comparabilă a dimensiunii tumorii, reducând în același timp efectele secundare.
Deoarece supraexpresia EXO1 apare într-o gamă mai largă de tumori decât mutațiile BRCA, prof. Moldovan a afirmat că aceasta ar putea deveni un biomarker valoros pentru orientarea deciziilor terapeutice.
„Nu ar trebui să tratăm cancerele în funcție de țesutul din care provin, ci pe baza profilului mutațiilor genetice prezente în tumori. Acest lucru ar duce la un tratament de înaltă eficiență. Acesta este viitorul tratamentului cancerului.”, a mai spus George-Lucian Moldovan.
Echipa de cercetare intenționează să continue studiul genei EXO1, având ca obiectiv pe termen lung lansarea unor studii clinice care să implice pacienți ale căror tumori prezintă supraexpresia acestei gene.
Studiul a fost publicat în jurnalul științific Nature Communications.
Ce s-a mai descoperit în Știință?
Keratina din lână a generat un țesut osos mai bine organizat decât colagenul, la șobolani
Cea mai mare parte a aluminiului din lume își are originea într-o rocă cu aspect ciudat
Statul într-un picior a prezis cât vor trăi vârstnicii mai bine decât testul cardiopulmonar
Un izotop care nu există natural pe Pământ și valorează 25,6 milioane de dolari gramul tocmai a devenit mai ușor de produs
