Deși sunt cunoscute pentru neurotoxicitatea lor severă, speciile Aconitum și Delphinium produc alcaloizi diterpenoizi cu potențial farmacologic real. Cele două plante care provoacă leziuni nervoase și paralizie la doze extrem de mici ar putea conține și compuși utili împotriva durerii, a malariei, a cancerului și a dăunătorilor agricoli. Cercetătorii au găsit acum o modalitate de a reproduce o parte din această chimie puternică în laborator, deschizând o posibilă cale către tratamente mai durabile bazate pe produse naturale.
Cercetarea s-a concentrat pe aconit și pe delphinium și a reunit oameni de știință de la Universitatea de Stat din Michigan (MSU) și de la Academia Cehă de Științe. Rezultatele au fost publicate în jurnalul științific Molecular Plant. Studiul nu a recreat neurotoxinele finale, ci a identificat 6 etape enzimatice care duc la obținerea atisiniumului, un intermediar-cheie cu potențiale proprietăți antimalarice. Această reușită reprezintă baza pentru o viitoare producție durabilă, fără a mai depinde de recoltarea plantelor sălbatice.
„Aceste plante au fost folosite în diverse forme de medicină în întreaga lume de mii de ani. Știm că ele interacționează cu organismul nostru în foarte multe moduri, iar înțelegerea modului în care pot fi create poate contribui la deschiderea unor căi de testare cu totul noi.”, a declarat Garret Miller, absolvent al MSU, coautor principal al articolului și în prezent profesor asistent de biotehnologie la Universitatea din Michigan-Flint.
Plantele rămân de neegalat la chimia complexă
În ciuda progreselor majore ale științei moderne, plantele rămân de neegalat în privința capacității de a produce substanțe chimice naturale complexe.
„Plantele sunt cei mai buni chimiști, îmbunătățindu-și arsenalul de compuși naturali de-a lungul a milioane de ani pentru a-și asigura supraviețuirea”, a declarat Björn Hamberger, autor al studiului și titular al catedrei James K. Billman din Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară al MSU.
„Oamenii au găsit nenumărate utilizări pentru aceste molecule în viața de zi cu zi. Printre acestea se numără cofeina, capsaicina, mentolul și vanilina, fără a mai menționa faptul că multe dintre medicamentele pe care le folosim astăzi provin direct din plante sau sunt inspirate de chimia plantelor.”, a adăugat Lana Mutabdžija, doctorandă la Academia Cehă de Științe și coautoare principală a articolului.
Laboratorul Hamberger de la MSU studiază aceste substanțe naturale, cunoscute drept metaboliți specializați, și explorează cum ar putea fi folosite în practică. În ultimii ani, grupul și-a îndreptat atenția către delphinium, numit astfel după florile sale în formă de delfin. Cercetătorii au vrut să afle cum produce planta alcaloizi diterpenoizi, un grup de substanțe chimice extrem de toxice, dar care pot avea și proprietăți medicale utile.
O enigmă chimică veche de aproape 200 de ani
Descifrarea procesului s-a dovedit o provocare majoră.
Alcaloizii diterpenoizi combină trăsături ale două dintre cele mai vechi și mai mari grupe de substanțe chimice vegetale de pe planetă. Structurile lor sunt atât de complicate, încât cercetătorii se străduiesc de zeci de ani să înțeleagă exact cum le construiesc plantele.
Aconitina, unul dintre cei mai cunoscuți compuși din această familie, a fost izolată acum aproape 200 de ani. Nici astăzi nu a putut fi sintetizată cu succes în laborator.
Cum sunt sintetizați alcaloizii diterpenoizi: de la Aconitum la tutun
Proiectul a căpătat avânt datorită unui parteneriat neașteptat. La o conferință științifică din Barcelona, Hamberger s-a întâlnit cu cercetători din laboratorul lui Tomáš Pluskal, de la Academia Cehă de Științe. Grupul Pluskal, din care făcea parte și Mutabdžija, studia aceeași familie dificilă de alcaloizi diterpenoizi din aconitul mare, o rudă notoriu otrăvitoare a delphiniumului, cunoscută și sub numele de „monkshood”.
„Când se întâmplă asta, putem fie să ne urmăm drumurile separate, fie să ne unim eforturile, iar colaborarea este cea care duce întotdeauna la cele mai bune rezultate științifice”, a spus Hamberger.
După ce și-au unit forțele, echipa internațională și-a propus să identifice secvența exactă a etapelor biochimice prin care aconitul și delphiniumul produc alcaloizi diterpenoizi. Căutarea a semănat cu o vânătoare de comori moleculară: cercetătorii au examinat mai multe specii din ambele plante și au urmărit mii de gene, căutându-le pe cele care se „activau” în țesuturile potrivite, la momentul potrivit.
„Vă puteți imagina o cale biosintetică aproape ca pe o linie de asamblare. Dacă aveți zece etape consecutive necesare pentru a construi un produs finit și, brusc, una se oprește, etapele următoare nu pot avea loc.”, a spus Miller, care și-a obținut doctoratul în Laboratorul Hamberger.
În general, plantele produc metaboliți specializați în cantități foarte mici și într-un ritm lent. Identificarea căilor biochimice care stau la baza lor devine astfel esențială pentru obținerea acestor compuși la scară mai mare și pentru folosirea lor în rezolvarea unor probleme reale.
Odată descifrată o cale metabolică, cercetătorii pot transfera instrucțiunile genetice necesare construirii unui compus într-o gazdă modificată genetic, cum ar fi drojdia. Această formă de biohacking poate transforma gazda într-un sistem de producție biologic, care fabrică apoi cantități mai mari din substanța dorită, pentru studii și dezvoltare ulterioare.
„Într-un scenariu ideal, acest lucru ar putea contribui în cele din urmă la crearea de noi medicamente inspirate de aceste produse naturale”, a spus Mutabdžija.
Plantele de tutun au devenit biofabrici vii
După ce au identificat un set promițător de gene din aconit și din delphinium, cercetătorii au transferat instrucțiunile genetice în plante de tutun. Tutunul a servit drept fabrică vie convenabilă, pentru a testa dacă genele puteau reproduce procesul chimic al plantelor de origine.
Analiza a arătat că plantele de tutun modificate au asamblat calea metabolică pe care echipa o căuta. Șase enzime distincte au lucrat împreună și au produs atisinium, un alcaloid diterpenoid. Echipa a utilizat specia Nicotiana benthamiana, transferând genele prin intermediul bacteriei Agrobacterium. Cele 6 enzime implicate – inclusiv terpene-sintaze și citocromi P450 – au produs atisinium utilizând, în mod surprinzător, etanolamina drept sursă de azot, o descoperire confirmată prin marcare izotopică.
Enzimele au contribuit la modelarea moleculei în structura ei finală complexă. Au permis totodată adăugarea unei surse esențiale de azot, pe care cercetătorii nu o anticipaseră.
Prin identificarea primilor pași biochimici necesari producerii atisiniumului, echipa a obținut un punct de plecare important pentru studierea familiei mai largi de alcaloizi diterpenoizi și a proprietăților ei medicinale potențial utile.
„Viziunea noastră este de a oferi instrumente ecologice și durabile care să ne permită să valorificăm puterea naturală a acestor plante”, a spus Hamberger.
Deși sinteza totală în laborator a unor compuși complecși, cum este aconitina, rămâne o provocare uriașă pentru chimiști, descifrarea acestei căi biosintetice transformă ingineria genetică a plantelor într-o soluție concretă pentru farmacologia viitorului.
Ce s-a mai descoperit în Știință?
Aproape jumătate din cazurile de demență ar putea fi legate de factori de risc ce pot fi controlați
Consumând mai puține proteine, am putea încetini îmbătrânirea, sugerează analiza a peste 350 de studii
O singură baterie ar putea stoca energie și transforma apa de mare în apă dulce
Oamenii care par buni vânători-culegători sunt preferați ca prieteni, arată un studiu
