Ca să primească astăzi o terapie cu celule imune modificate genetic, un pacient dă sânge, care pleacă la o unitate specializată; acolo celulele sunt separate, rescrise genetic și înmulțite, apoi se întorc la spital. Cercetătorii de la Massachusetts Institute of Technology (MIT) au încercat să înlocuiască tot lanțul cu o injecție.
La șoarecii cu o formă agresivă de melanom, 3 din 5 animale tratate așa au intrat în remisie completă. Nanoparticulele injectate, făcute din molecule grase, le-au reprogramat propriile celule imune chiar în corp, transformându-le în luptători împotriva cancerului. Dacă se confirmă la oameni, metoda ar putea simplifica semnificativ producerea și administrarea tratamentelor avansate pentru cancer și pentru bolile autoimune — deocamdată însă toate experimentele s-au făcut pe șoareci.
Celulele vizate sunt cele natural killer (NK), un tip de celule imune care pot fi modificate genetic ca să recunoască și să distrugă celulele dăunătoare: celulele T canceroase, dar și celulele T care atacă din greșeală țesutul sănătos, contribuind la afecțiuni precum limfomul și hepatita autoimună.
Nanoparticulele duc instrucțiuni genetice direct la celulele NK. Transportate de ARN mesager, instrucțiunile le spun celulelor să producă proteine specializate care le ajută să identifice și să elimine celulele T bolnave. Proteinele sunt receptori antigenici chimerici — CAR —, iar celulele care ajung să-i poarte se numesc celule CAR NK și ar putea fi folosite în viitor împotriva mai multor boli. Mutând ingineria celulară în interiorul organismului, abordarea ar putea elimina o bună parte din timpul, costurile și complexitatea producerii terapiilor personalizate cu celule imune.
„Provocările legate de producerea celulelor CAR NK sunt semnificative. Ideea este că poți administra o nanoparticulă care îți va modifica propriile celule NK cu o structură CAR și le va învăța să atace celulele tumorale”, spune Daniel Anderson, care a coordonat cercetarea — profesor la Departamentul de Inginerie Chimică al MIT și membru al Institutului Koch pentru Cercetarea Integrativă a Cancerului și al Institutului pentru Inginerie și Științe Medicale din cadrul MIT.
Studiul, publicat în revista Nature Biotechnology, a fost condus de Yuang Chen, cercetător postdoctoral la MIT, alături de doctoranzii Julia Monkovic și Haseeb Mughal. Din echipă a făcut parte și Robert Langer, profesor la Institutul David H. Koch al MIT.
7 terapii aprobate și un drum lung până la pacient
Ingineria celulelor imune a schimbat deja opțiunile de tratament pentru anumite tipuri de cancer. În ultimul deceniu, Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) a aprobat șapte terapii anticancer bazate pe celule T modificate genetic, cunoscute drept celule T CAR.
Tratamentele acestea înzestrează celulele T cu receptori special concepuți, care recunosc markeri specifici — antigene — de pe alte celule. Când o celulă T modificată întâlnește ținta desemnată, de pildă o proteină asociată cu cancerul, se activează și atacă celula care poartă acel marker. Terapiile cu celule T CAR s-au dovedit deosebit de eficiente împotriva cancerelor de sânge care pornesc din celulele B: anumite forme de leucemie și limfom, dar și mielomul multiplu.
Pregătirea lor trece însă prin mai multe etape complicate. Întâi medicii recoltează sânge de la pacient și îl trimit la o unitate specializată, unde tehnicienii separă celulele T, le modifică genetic ca să producă receptorii doriți și cultivă un număr suficient de celule modificate pentru tratament. Celulele finite se transportă apoi înapoi la spital și ajung la pacient prin perfuzie.
Celulele ucigașe naturale ocolesc o problemă pe care celulele T nu o pot evita
În ultima vreme, oamenii de știință au explorat posibilitatea ca celulele ucigașe naturale să fie modificate genetic într-un mod asemănător. Un avantaj important e potențialul lor de a trata cancerele și afecțiunile autoimune care implică celule T anormale.
Aici apare obstacolul care blochează celulele CAR-T. Fiindcă atât celulele modificate, cât și țintele lor sunt celule T, celulele modificate se pot recunoaște și distruge reciproc, iar acest atac neintenționat poate compromite tratamentul. Celulele ucigașe naturale scapă de complicație tocmai pentru că sunt un alt tip de celule imune: pot fi programate să atace celulele T dăunătoare fără să declanșeze aceeași problemă a celulelor T modificate care se ucid între ele.
„Celulele NK pot trata aceste afecțiuni maligne ale celulelor T – nu doar cancerul cu celule T, ci și bolile autoimune cu celule T”, spune Chen.
Producerea celulelor CAR NK în afara organismului cere totuși o bună parte din echipamentul specializat, forța de muncă și procesele de la fabricarea celulelor CAR T. Ca să ocolească limitările astea, echipa MIT a verificat dacă celulele NK pot fi modificate genetic „in vivo”, adică direct în interiorul organismului.
„Dacă un pacient ar putea primi pur și simplu o perfuzie de nanoparticule, acest lucru ar simplifica dramatic procesul și ar reduce costurile”, spune Anderson.
Terapii cu celule CAR NK pentru cancer și afecțiuni autoimune se află în dezvoltare activă, dar niciuna nu a primit încă aprobarea FDA.
Instrucțiuni livrate la adresa exactă
Echipa de la MIT a proiectat nanoparticule lipidice (LNP) în stare să ducă ARN mesager în celulele ucigașe naturale. ARNm-ul conține instrucțiunile pentru producerea unui receptor antigenic chimeric care îndreaptă celula imunitară modificată spre o țintă anume.
Tehnologia poate fi adaptată după proteina pe care trebuie să o recunoască, în funcție de boala tratată. Cercetătorii pot livra, de exemplu, instrucțiuni pentru un receptor care recunoaște CD19, o proteină prezentă pe celulele B, sau CD3, o proteină prezentă pe celulele T, inclusiv pe cele responsabile de atacurile autoimune.
Ca nanoparticulele să ajungă la celulele imune potrivite, oamenii de știință le-au acoperit suprafața cu fragmente de anticorpi. Fragmentele recunosc receptorii de pe celulele NK și se leagă de ei, ducând instrucțiunile genetice exact unde e nevoie de ele. Odată ajuns în interiorul unei celule NK, ARNm-ul dirijează producerea noului receptor, iar celula imună capătă astfel capacitatea de a recunoaște și de a ataca ținta vizată.
Rămânea de văzut dacă abordarea poate reprograma eficient celulele NK și dacă celulele rezultate pot combate cancerul și bolile autoimune la șoareci.
80% dintre celulele vizate, modificate după injecție
Primele experimente au dat rezultate încurajatoare. După ce au injectat nanoparticulele în șoareci, cercetătorii au modificat cu succes aproximativ 80% din celulele NK pe care le vizau.
Au trecut apoi la tumori. La șoarecii cu o formă agresivă de melanom, trei dintre cele cinci animale tratate cu nanoparticule concepute să îndrepte celulele NK împotriva cancerului au prezentat remisie completă.
Tehnica a fost testată și împotriva limfomului cu celule T, pe șoareci umanizați — animale care primesc transfuzii de celule sanguine umane, ceea ce le dă temporar un sistem imunitar cu anumite trăsături comune cu al oamenilor. În modelul acesta, tratamentul a distrus substanțial tumorile, iar după cinci injecții cu nanoparticule tumorile au fost eliminate complet.
Contează mai ales cu ce se compară. Rezultatele au fost comparabile cu cele obținute prin metoda mai tradițională, adică prin colectarea celulelor NK, modificarea lor în afara organismului și reintroducerea în corpul animalelor. Asta sugerează că generarea celulelor CAR NK direct în interiorul organismului ar putea oferi capacități similare de combatere a cancerului, ocolind în același timp procesul complicat de producție pe care îl cer terapiile celulare convenționale.
O singură injecție, iar ficatul atacat s-a vindecat
Cercetătorii au vrut să afle și dacă tehnologia lor poate ajuta la tratarea bolilor autoimune, în care sistemul imunitar lovește din greșeală țesuturile sănătoase. S-au oprit la hepatita autoimună, o afecțiune în care celulele T anormale atacă hepatocitele, principalele celule funcționale ale ficatului. Au proiectat nanoparticule care instruiesc celulele NK să recunoască aceste celule T dăunătoare și au verificat dacă pot întrerupe astfel răspunsul autoimun.
Tratamentul a eliminat celulele T autoreactive la șoarecii bolnavi. Mai încurajator, țesutul hepatic afectat al animalelor s-a vindecat după îndepărtarea celulelor imune dăunătoare. Îmbunătățirile au apărut după o singură injecție cu nanoparticule, ceea ce demonstrează potențialul abordării dincolo de tratamentul cancerului.
„Acest studiu este un exemplu excelent al puterii sistemelor de administrare la scară nanometrică și al capacității lor de a trata potențial cancerul și alte boli”, spune Langer.
De la o filieră de producție la o perfuzie
Reprogramarea celulelor ucigașe naturale chiar în interiorul organismului ar putea deschide, în timp, opțiuni terapeutice pentru o gamă mult mai largă de afecțiuni, cred cercetătorii. Printre bolile pe care speră să le vizeze sunt scleroza multiplă și artrita reumatoidă, amândouă putând implica răspunsuri imune dăunătoare pornite de la celule T disfuncționale.
Experimentele arată de ce lista poate fi atât de largă: aceeași tehnologie a fost îndreptată și spre o tumoră, și spre o boală autoimună, fiindcă în ambele cazuri ținta e tot o celulă T bolnavă — fie una devenită malignă, fie una care atacă ficatul sănătos. Celulele NK pot fi trimise după ea fără capcana în care intră celulele CAR-T, acolo unde atacatorul și ținta sunt același tip de celulă.
Rămâne apoi felul în care ajunge tratamentul la pacient. Dacă tehnologia MIT va avea succes, recoltarea, transportul, unitatea specializată și cultivarea celulelor ar fi înlocuite cu administrarea directă a instrucțiunilor genetice prin nanoparticule, iar tratamentele ar deveni considerabil mai accesibile.
Totul se oprește deocamdată la șoareci. Dacă tehnica este sigură și eficientă la oameni se va stabili abia prin cercetări suplimentare.
Ce s-a mai descoperit în Știință?
Nu un singur grup de strămoși, ci o adevărată rețea: ce dezvăluie ADN-ul despre primii oameni
Adolf Hitler se deosebea foarte mult de populația generală: cercetătorii i-au analizat ADN-ul și au descoperit o afecțiune rară
Cafeaua are un efect surprinzător asupra îmbătrânirii, arată un nou studiu
Oamenii de știință au calculat vârsta maximă până la care poate trăi un om
