Pe măsură ce creierul se dezvoltă, neuronii nou formați trebuie să traverseze țesuturi dens aglomerate pentru a ajunge la destinațiile lor finale din cortexul cerebral, unde devin parte a rețelei de comunicare a creierului. Această călătorie obligă celulele să treacă prin spații înguste dintre fibre și celulele învecinate.
Un nou studiu publicat în revista Nature a dezvăluit o consecință neașteptată a acestui proces. Cercetătorii de la Institutul pentru Științe Celulare și Materiale Integrate (WPI-iCeMS) al Universității din Kyoto și de la instituțiile colaboratoare au descoperit că neuronii în migrație suferă în mod obișnuit leziuni semnificative ale ADN-ului. Mai precis, celulele dezvoltă rupturi de catenă dublă, o formă gravă de leziune a ADN-ului în care ambele catene ale dublei helixuri de ADN sunt secționate. Acest mecanism natural schimbă modul în care înțelegem neuroplasticitatea, dar explică și vulnerabilitatea creierului: când sistemul de reparare a ADN-ului dă greș, se instalează afecțiuni neurologice severe.
Deși rupturile de catenă dublă sunt asociate de obicei cu mutații, disfuncții celulare și chiar moartea celulară, cercetătorii au descoperit că acestea reprezintă o parte normală a dezvoltării cortexului cerebral. În creierele sănătoase, leziunile sunt reparate rapid, înainte de a putea provoca probleme de durată.
„Se pare că creierul în dezvoltare a evoluat pentru a tolera și repara eficient leziunile neuronale. Însă înțelegerea limitelor acestei toleranțe – și a ceea ce se întâmplă atunci când repararea este incompletă – ne apropie de înțelegerea unei serii de afecțiuni neurologice.”, afirmă profesoara Mineko Kengaku, de la WPI-iCeMS, care a condus studiul, citată de publicaţia Science Daily.
Deteriorarea ADN-ului în timpul migrației neuronale
Pentru a investiga modul în care are loc această deteriorare, cercetătorii au recreat provocările fizice cu care se confruntă neuronii în dezvoltare. Ei au ghidat neuronii prin microcanale minuscule concepute să imite spațiile înguste întâlnite în țesutul cerebral în creștere.
Folosind markeri fluorescenți, echipa a observat apariția unor rupturi ale ADN-ului dublu-catenar pe măsură ce neuronii se deplasau prin canale. Odată ce celulele ieșeau pe partea cealaltă, leziunile dispăreau treptat. Majoritatea rupturilor au fost reparate în decurs de 24 de ore, iar neuronii au continuat să funcționeze normal.
Cercetătorii au identificat sursa leziunilor în topoizomeraza IIβ, o enzimă care, în mod normal, ajută celulele să gestioneze stresul din ADN. În condiții normale, enzima taie temporar catenele de ADN pentru a elimina răsucirile și tensiunea generate de activitatea celulară de rutină, înainte de a le reconecta.
Procesul poate fi comparat cu tăierea unui cablu încâlcit pentru a elimina răsucirile și apoi reconectarea acestuia. Cu toate acestea, atunci când neuronii sunt supuși unui stres mecanic în timp ce se strecoară prin spații înguste, enzima poate rămâne blocată la jumătatea procesului, lăsând secțiuni de ADN rupte. Celula se bazează apoi pe un mecanism de reparare numit îmbinare neomologă a capetelor pentru a reconecta capetele de ADN deteriorate.
Cum se recuperează neuronii comparativ cu celulele canceroase?
Echipa a descoperit că deteriorarea ADN-ului neuronal diferă de cea observată în anumite celule canceroase care se deplasează prin aceleași microcanale. În celulele canceroase, deteriorarea ADN-ului tinde să apară mai aleatoriu și poate perturba activitatea celulară normală sau poate declanșa moartea celulară.
În schimb, rupturile de ADN din neuroni erau concentrate în principal în regiuni ale genomului care nu sunt implicate activ în funcții genetice critice. Deoarece genele esențiale sunt în mare parte ocolite, celulele sunt capabile să-și mențină funcționarea normală în ciuda deteriorării temporare.
Când repararea ADN-ului eșuează
Pentru a explora consecințele eșecului reparării, cercetătorii au creat șoareci ale căror neuroni cerebeloși nou formați nu aveau Ligaza 4, o enzimă necesară pentru repararea rupturilor de ADN.
Șoarecii s-au dezvoltat normal și nu au prezentat anomalii evidente în stadiile incipiente. Cu toate acestea, odată ajunși la maturitate, au început să prezinte probleme de echilibru ușoare, dar care s-au agravat treptat. Aceste simptome seamănă cu cele observate în anumite afecțiuni umane legate de instabilitatea genomului care afectează cerebelul.
Indicii privind diversitatea cerebrală și bolile
Descoperirile sugerează că ruperea și repararea ADN-ului ar putea juca un rol mai important în biologia creierului decât se credea anterior. Cercetătorii doresc acum să înțeleagă dacă aceste modificări timpurii ale ADN-ului contribuie la diferențele dintre neuronii individuali și dacă acestea influențează bolile de dezvoltare neurologică sau neurodegenerative apărute mai târziu în viață.
„Acest lucru schimbă modul în care ne gândim la genomul neuronal. Toți neuronii provin din același ADN, dar deteriorarea și repararea ADN-ului pot introduce mici diferențe genetice între neuronii individuali printr-un mic proces mecanic. O parte din această istorie ar putea fi înscrisă chiar în genom.”, spune profesorul Kengaku.
Așadar, dezvoltarea creierului nu este doar un proces chimic, ci și unul profund mecanic, în care efortul fizic al fiecărui neuron sculptează însuși codul său genetic.
Ce s-a mai descoperit în Știință?
Keratina din lână a generat un țesut osos mai bine organizat decât colagenul, la șobolani
Cea mai mare parte a aluminiului din lume își are originea într-o rocă cu aspect ciudat
Statul într-un picior a prezis cât vor trăi vârstnicii mai bine decât testul cardiopulmonar
Un izotop care nu există natural pe Pământ și valorează 25,6 milioane de dolari gramul tocmai a devenit mai ușor de produs
